Freitag, 23.06.2023

Forschung

Zirkadianer Rhythmus bei Therapie der Fettleber

Forschende des CBBM decken gestörten Rhythmus zeitgesteuerter Gene in Fettlebererkrankungen auf

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die am weitesten verbreitete Stoffwechselstörung weltweit. Rund 20-30 % der Bevölkerung erkranken daran, was wiederum zu Leberzirrhose und -krebs führen kann. Bislang sind noch keine Medikamente für die Behandlung zugelassen. Forschende aus dem Institut für Neurobiologie am Center of Brain, Behavior and Metabolism (CBBM) der Universität zu Lübeck um Dr. Leonardo de Assis und Prof. Henrik Oster haben nun gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen der Charité – Universitätsmedizin Berlin gezeigt, dass die physiologischen Veränderungen, die mit der Leberverfettung einhergehen, stark von der Tageszeit abhängen. Die Studie erschien in der Fachzeitschrift Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology.

Zirkadiane Rhythmusstörung der Leber

Lebewesen, einschließlich Säugetiere, verfügen über innere, sogenannte zirkadiane Uhren, um sich an Veränderungen in der Umwelt, wie Licht und Temperatur anzupassen. Diese zirkadianen Uhren steuern verschiedene biologische Prozesse wie Herzfrequenz, Energiestoffwechsel und Immunabwehr und sind sowohl in Zellen als auch in Organen vorhanden. Auch die Leber verfügt über eine zirkadiane Uhr. In vielen wissenschaftlichen Studien wird jedoch der zirkadiane Rhythmus bei Probenentnahme und -analyse wenig berücksichtigt. Neuesten Erkenntnissen zufolge unterliegt jedoch ein erheblicher Teil der Gene, Proteine und Stoffwechselprodukte in der Leber einem rhythmischen Muster. Eine Störung dieser zirkadianen Rhythmen kann zur Entwicklung von Lebererkrankungen wie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), die im weiteren Verlauf zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und unbehandelt zu Leberzirrhose und -krebs führen kann. Dr. Leonardo de Assis und Prof. Henrik Oster vom Institut für Neurobiologie am Center of Brain, Behavior and Metabolism (CBBM) der Universität zu Lübeck haben gemeinsam mit Forschenden der Charité Berlin in einer Studie gezeigt, dass Lebererkrankungen einen starken Einfluss auf den zirkadianen Rhythmus von Genaktivitäten in krankheitsrelevanten Mechanismen haben.

Rhythmusverschiebung von Signalwegen bei Fettleber

Mithilfe sogenannter zeitregulierter RNA-Sequenzierung von Leberproben aus an Fettleber erkrankten Mäusen identifizierten die Forschenden eine Zeitverschiebung in mehreren bisher unbekannten Signalwegen, die eine Rolle in der Fettlebererkrankung spielen und daher als mögliche Ziele für therapeutische Ansätze in Frage kommen.

„Normalerweise zeigt der Auf- und Abbau von Fetten einen klaren 24h-Rhythmus: Am Tag steigt der Fettgehalt in der Leber. In der Nacht werden diese Fettspeicher zur Versorgung anderer Organe wieder abgebaut. In der Fettleber ist dieser Rhythmus gestört und der Beginn des Fettaufbaus ist deutlich in die Nacht vorverschoben“, sagt Prof. Oster. „Dadurch bleibt dann offenbar weniger Zeit für den Abbau, und der Fettgehalt steigt sukzessiv an.“

Ähnlich zeitverschoben wie der Fettstoffwechsel – und zudem stark unterdrückt – sind in der Fettleber weitere Gene, die z.B. in der Qualitätskontrolle und dem Abbau von Proteinen eine Rolle spielen. Dies wiederum könnte die Fetteinlagerung noch zusätzlich befeuern und den Krankheitsverlauf beschleunigen. Durch die Analyse der Genaktivitäten über den gesamten Tagesverlauf zeigte sich fast achtmal mehr Änderungen im Vergleich zu anderen Studien, die nur zu einem Zeitpunkt Proben genommen oder die Tageszeit nicht beachtet haben.

Tageszeit bei Probenanalyse entscheidend

Zirkadiane Rhythmen sollten bei der Analyse von Genaktivitäten bei Lebererkrankungen, wie der Fettleber, unbedingt beachtet werden, um Fehlinterpretationen von Krankheitsmechanismen zu vermeiden. Die Autorinnen und Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass eine Berücksichtigung der Tageszeit die Diagnose und Behandlung der Fettleber – und möglicherweise auch anderer Stoffwechselkrankheiten – verbessern könnte.

Diese Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des SFB/TR296 "LocoTact" gefördert, an dem die Universitäten Lübeck und Essen sowie die Charité – Universitätsmedizin Berlin beteiligt sind.

Originalveröffentlichung:

Monteiro de Assis LV, Demir M, Oster H. Non-alcoholic steatohepatitis disrupts diurnal liver transcriptome rhythms in mice. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2023), https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2023.05.008

Kontakt für Rückfragen:

Prof. Dr. Henrik Oster
Institut für Neurobiologie
Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck
Tel +49 451 3101 4300
E-Mail: henrik.oster(at)uni-luebeck(dot)de