Mittwoch, 02.01.2008

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Universität Lübeck erhält Klinische Forschergruppe

Drei Millionen Euro für die Erforschung der Wegener'schen Granulomatose

An der Universität zu Lübeck wird eine Klinische Forschergruppe der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) eingerichtet, die den Entstehungsmechanismus der Wegener'schen Granulomatose aufklären soll. Die Wegener'sche Granulomatose (WG) ist eine äußerst schwerwiegende Autoimmunerkrankung der Atemwege, der Niere und weiterer Organe, die zu schweren Organstörungen und zum Tod führen kann. Die DFG fördert die Arbeit der Forschergruppe mit rund drei Millionen Euro für zunächst drei Jahre. Insgesamt 37 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Lübeck, Kiel, Hamburg und Bochum, des Forschungszentrums Borstel und der Rheumaklinik Bad Bramstedt arbeiten vom Januar 2008 an in sieben Teilprojekten in der Klinischen Forschergruppe KFO 170 zusammen. Sprecher ist Prof. Dr. med. Wolfgang L. Gross, Leiter Prof. Dr. med. Peter Lamprecht, beide Universitätspoliklinik für Rheumatologie Lübeck.

Erst seit Mitte der 1980-er Jahre weiß man, dass es sich bei der Wegerner'schen Granulomatose um eine gegen einen bestimmten körpereigenen Zellbestandteil, die Proteinase 3, gerichtete Autoimmunerkrankung handelt. Es kommt, wie bei der Erkrankungsguppe der Vaskulitiden insgesamt, zur chronischen Entzündung von Gewebe und Gefäßen, zur Bildung knotenartiger Gewebewucherungen (Granulome) und in der Folge davon zur Schädigung der durch die Gefäße versorgten Organe. Während der Pathomechanismus der Autoimmunvaskulitis weitgehend geklärt ist, liegt die Induktion der granulomatösen Entzündung nach wie vor im Dunkeln.

Die zentrale wissenschaftliche Hypothese des Projekts ist in der Abbildung veranschaulicht: Eine Barrierestörung am respiratorischen Epithel führt u.a. zu einer S. aureus Besiedlung und Rekrutierung Neutrophiler (PMN). PR3 aus PMN induziert über seinen Rezeptor PAR-2 auf dendritschen Zellen (DC) eine DC-Ausreifung, mit konsekutiver TEM-Expansion, Th1-Antwort und Granulombildung (= lokalisierte WG). In diesem "primären" Granulom bilden sich im Weiteren lymphatische Strukturen als zelluläres Korrelat der zur PR3-ANCA führenden Immunantwort und Vaskulitis. Klinische Folge ist die Transition von der lokalisierten zur generalisierten Krankheitsphase. Zu den prädisponierenden Elementen gehören endogene HLA-DP (Granulom?), PTPN22 (PR3-ANCA) und exogene (S. aureus) Faktoren. TEM = Effektor Memory T-Zellen. B = B-Zellen. M = Makrophagen.

Die Wegener'sche Granulomatose ist nach dem Lübecker Pathologen und Ehrendoktor der Universität zu Lübeck Dr. Dr. h.c. Friedrich Wegener benannt, der die Erkrankung 1935 erstmals beschrieb.

Die an der Klinischen Forschergruppe beteiligten Wissenschaftler gehören dem bundesweit einzigen Vaskulitis-Zentrum an. Es betreut das europaweit größte Patientenkollektiv dieser Erkrankungen und ist mit allen international bekannten Vaskulitis-Zentren vernetzt. Ziel des Zentrums am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ist es, über die Grenzen der einzelnen Fachrichtungen hinaus eine Optimierung der Erforschung dieser Erkrankung und der Patientenversorgung zu erreichen.

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In der interdisziplinären Forschergruppe wird die frühe Phase der Krankheitsentstehung mit genetischen, immunologischen und mikrobiologischen Methoden sowie epidemiologischen Daten erforscht. Im Mittelpunkt des Interesses steht dabei das zentrale morphologische Element, mit dem die Krankheit im oberen Respirationstrakt beginnt: die Granulombildung. "Nach wie vor verstehen wir nicht, wie aus einem zunächst harmlos erscheinenden Entzündungsprozess in der Nase eine lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung wird", sagt Projektleiter Prof. Dr. med. Peter Lamprecht. "Ziel unserer Arbeit ist es, die molekularen Grundlagen dieser Reaktion zu entschlüsseln".

Besonderes Augenmerk legen die Lübecker Forscher dabei auf die Untersuchung der "Dangermoleküle" bzw. "Dangerrezeptoren", zu denen beispielsweise die Proteinase 3 (PR 3) als "Wegener'sches Autoantigen" und deren erst kürzlich erkannte Rezeptoren PAR-2 und Liganden IL-32 zählen. Darüber hinaus soll die Rolle von bekannten mikrobiellen Rezidivauslösern (Staphylococcus aureus) im Hinblick auf die Granulomentwicklung sowie die Keimzentrumsentwicklung im Granulom studiert werden. Patientenstudien sind ein wesentlicher Teil des Forschungsprojekts.