Dienstag, 04.08.2020

Forschung

Typ 2 Diabetes: Epigenetische Mechanismen wirken synergistisch und halten die Leber im diabetischen Zustand fest

Die metabolische Erkrankung ist unter den weltweit zehn häufigsten Todesursachen

Trotz der jährlich steigenden Prävalenz ist die molekulare Ursache für die Entstehung von Typ 2 Diabetes immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Daher sind die aktuellen Therapiestrategien noch nicht optimal und sorgen nur in Ansätzen für eine bessere Lebensqualität der Betroffenen. Neben genetischen Faktoren wird die Ursache in einer bewegungsarmen Lebensweise und modernen hochkalorischen Ernährung vermutet. Diese Faktoren spiegeln sich in molekularer Form durch Veränderungen in der Epigenetik, wie DNA-Methylierung und micro RNAs, wider.

Um Insulinresistenz, eine Vorstufe von Typ 2 Diabetes, näher zu untersuchen, hat die Forschergruppe von Prof. Dr. Henriette Kirchner die Genregulation eines molekularen Schalters im Insulinsignalweges, das Insulin Rezeptor Substrat 2 (IRS2), auf epigenetischen Veränderungen in der Leber analysiert. Dabei konnte die Arbeitsgruppe eine reduzierte Genexpression von IRS2 in einer großen Kohorte von krankhaft übergewichtigen Personen mit Typ 2 Diabetes feststellen. Die Reduktion des IRS2 war von einer erhöhten Expression der micro RNA let-7e begleitet. Diese micro RNA konnte in Zellkultur durch einen hyperglycämischen und hyperinsulinämischen Zustand induziert werden und führte zum Abbau der IRS2-mRNA durch spezifische Bindung.

Zudem stellte die Gruppe eine verminderte DNA-Methylierung zweier spezifischer Erkennungssequenzen im Genkörper des IRS2 fest, welche die vermehrte Bindung zweier reprimierend wirkender Transkriptionsfaktoren in diabetischer Leber ermöglichte. Für das Ausmaß der Veränderung in der DNA-Methylierung spielt der Genotyp eines Polymorphismus eine Rolle, der bereits zuvor mit dem Blutzuckerspiegel assoziiert wurde.

Diese Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen des Typ 2 Diabetes bei und könnten somit in Zukunft eine Grundlage für neue Therapieansätze für diese bislang unheilbare Erkrankung bilden. Zudem zeigen die Ergebnisse die Komplexität dieser Erkrankung und verdeutlichen, dass man zeitgleich mehrere Regulationsmechanismen in Genetik und Epigenetik betrachten muss, da diese oft zusammenarbeiten.

Das Projekt wurde von dem Emmy Neother Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert.

Publikation:
Multi-layered epigenetic regulation of IRS2 expression in the liver of obese individuals with type 2 diabetes. Krause C, Geißler C, Tackenberg H, El Gammal AT, Wolter S, Spranger J, Mann O, Lehnert H, Kirchner K. Diabetologia. 2020 Jul 24. doi: 10.1007/s00125-020-05212-6. Online ahead of print.