Montag, 30.11.2015

Forschung

Riesenzellen räumen auf

Kampf der Giganten: Das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile - Entzündungsforscher weisen erstmals Funktionen Mehrkerniger Riesenzellen nach

Immunforscher konnten jetzt erstmalig Mehrkernigen Riesenzellen klare funktionelle Eigenschaften zuweisen. Der Lübecker Wissenschaftler Prof. Admar Verschoor zeigte zusammen mit Forschern um Prof. Mark Pepys in London und Dr. Laura Helming in München, dass Riesenzellen besonders für die Aufnahme von großen und Komplement-beschichteten Partikeln sowie pathogenen Ablagerungen im Gewebe gerüstet sind. Die einzelnen Fresszellen (Makrophagen), aus denen sie durch Zell-Fusion entstehen, sind dazu aufgrund ihrer begrenzten Zellmembran und Aktivierung nur bedingt fähig.

Mehrkernige Riesenzellen (Multinucleated Giant Cells, MGCs) wurden zwar schon vor fast 150 Jahren von dem deutschen Mediziner Theodor Langhans in knotigen Schwellungen, sogenannten Tuberkeln, detailgenau beschrieben. Sie dienen Pathologen als Marker für verschiedene chronisch-entzündliche Erkrankungen. Dennoch war ihre Funktion im Körper bisher weitestgehend unbekannt.

Neben einer klaren Spezialisierung von MGCs zur Aufnahme besonders großer Partikel zeigten die von Erstautor Ronny Milde durchgeführten Experimente, dass die Aufnahme von solchen Partikeln deutlich gesteigert war, die durch Proteine des körpereigenen Komplementsystems gebunden wurden. Hauptaufgabe des Komplementsystems ist es, die Zerstörung von Krankheitserregern durch die Fresszellen zu koordinieren und zu verstärken.

Die veröffentlichten Beobachtungen erklären zudem Behandlungserfolge einer neuartigen Therapie für Systemische Amyloidose, einer seltenen, aber sehr schweren Erkrankung, die durch die Fehlfaltung von Eiweißen (Proteinen) verursacht wird: Der von Mark Pepys entwickelte und derzeit in klinischen Studien getestete Therapieansatz führte im Tiermodell nicht nur zur Bildung von MGCs, sondern ebenfalls zur Aktivierung des  Komplementsystems an den pathogenen Proteinablagerungen. Die resultierende effektive Entfernung dieser Ablagerungen mittels Komplement und MGCs bietet Patienten mit Systemischer Amyloidose somit eine hoffnungsvolle Aussicht auf Besserung des Verlaufes ihrer Erkrankung.

Zusammenfassung der Studie
Im Einzelnen zeigt die in „Cell Reports“ veröffentlichte Arbeit auf der Grundlage einer systematischen in vitro-Analyse, dass IL-4-induzierte MGCs große und Komplement-opsonisierte Partikel besser phagozytieren können als deren unfusionierte M2-Makrophagen-Vorläufer. Die Expression von Komplement-Rezeptor CR4 war erhöht in MGCs, dieser fungierte jedoch vorwiegend als Adhäsionsintegrin. Im Gegensatz dazu und trotz unveränderter Expression stieg die funktionelle Aktivierung des Komplement-Rezeptors CR3 während der Fusion, und dieser lokalisierte auf den extensiven Membranfalten, welche aus der Fusion resultierten. Die Kombination von erhöhter Membranfläche und aktiviertem CR3 rüstet MGCs somit optimal für die Phagozytose von Komplement-opsonisierten großen Partikeln und deren Beseitigung aus dem Gewebe. Zudem finden sich diese Eigenschaften ebenso in MGCs in vivo in der kürzlich beschriebenen Komplement-abhängigen therapeutischen Beseitigung von Ablagerungen in Systemischer Amyloidose. Riesenzellen sind mehr als die Summe ihrer Teile.

Über den Autor
Prof. Admar Verschoor, 1973 in Den Haag (Niederlande) geboren, absolvierte das Ingenieurstudium Bioprozesstechnologie an der Universität Wageningen, forschte an der Harvard Medical School (Boston, USA) und promovierte an der Medizinischen Fakultät der Freien Universität Amsterdam. Seit September 2015 ist er W3-Professor der Universität zu Lübeck für Systemische Komplementforschung. Am Institut für Systemische Entzündungsforschung (Direktor: Prof. Dr. Jörg Köhl) des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, untersucht er den Einfluss des Komplementsystems auf Immunabläufe bei Infektionen und Autoimmunität.

Publikation:
Ronny Milde, Julia Ritter, Glenys A. Tennent, Andrzej Loesch, Fernando O. Martinez, Siamon Gordon, Mark B. Pepys, Admar Verschoor and Laura Helming, Multinucleated Giant Cells Are Specialized for Complement-Mediated Phagocytosis and Large Target Destruction, Cell Reports (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.10.065