Freitag, 12.02.2016

Forschung

Neue Mechanismen der Genregulation beim Menschen

Molekularbiologie und Informatik: Lübecker Wissenschaftler entdeckten unerwartete Wechselwirkungen in den Steuerungsprozessen der Zellen

Wichtiger Ansatzpunkt für neuartige Therapiekonzepte: Wissenschaftler der Institute für Molekulare Medizin und für Neuro- und Bioinformatik der Universität zu Lübeck haben neue molekulare Mechanismen der RNA-Interferenz entdeckt. Dies ist ein zentraler Prozess zur Steuerung der Genexpression, eine entscheidende Komponente von Krankheitsursachen und wichtiger Ansatzpunkt zur Entwicklung neuartiger Therapiekonzepte.

Die RNA-Interferenz (RNA = Ribonukleinsäure) ist ein natürlicher Mechanismus in den Zellen von Lebewesen, der der zielgerichteten Abschaltung von Genen dient. In den Biowissenschaften hat sich RNA-Interferenz als eine experimentelle Möglichkeit zur Stilllegung von Genen etabliert. Neue auf RNA-Interferenz basierende Therapien befinden sich in der klinischen Entwicklung.

Die Lübecker Wissenschaftler untersuchten zusammen mit Doktoranden der Graduiertenschule „Computing in Medicine and Life Sciences“ eine neue Form makromolekularer Wechselwirkungen sowohl im Experiment als auch in Computer-Modellen und stießen dabei auf eine überraschende Übereinstimmung: der Mechanismus des zentralen zellulären Steuerungsprozesses in menschlichen Zellen, die „RNA-Interferenz“, muss neu betrachtet werden. Hieraus ergeben sich weitreichende Konsequenzen zum Verständnis von Krankheitsursachen, aber auch von modernen molekularen Therapieansätzen wie zum Beispiel bei Tumorerkrankungen oder genetisch bedingten Erkrankungen.

An der ausgeprägt interdisziplinären Arbeit waren die Doktoranden Simon Dornseifer und Sarah Willkomm, die Physiker Prof. Thomas Martinetz und Dr. Jens Christian Claussen sowie der Biochemiker Prof. Tobias Restle, die Molekularbiologin Dr. Rosel Kretschmer-Kazemi Far und der Chemiker Prof. Georg Sczakiel beteiligt. Die Ergebnisse wurden in Nucleic Acids Research, einem öffentlich zugänglichen Fachjournal mit hohem Impact, veröffentlicht.

Fehlgesteuerte Regulation unserer Erbinformation, die in jeder einzelnen Zelle spezifisch kontrolliert ist, kann zu schweren Erkrankungen und zum frühen Tod führen. Beim zentralen Genregulationsmechanismus, der sogenannten „RNA-Interferenz“, steuern kurzkettige RNA-Stränge (siRNA) mit Hilfe einer Vielzahl von zum Teil unbekannten Eiweißen auf Basis komplexer hochspezifischer Erkennungsprozesse die korrekte Aktivität unseres Erbguts (genetischen Materials). Ein Schlüssel-Eiweiß ist das Enzym „Argonaute-2“. Die Entdeckung dieses Regulationsmechanismus wurde rasch in die pharmazeutische Erforschung neuartiger Nukleinsäure (RNA)-basierter Wirkstoffe überführt. Hierbei ist die Aufklärung zugrunde liegender molekularer Mechanismen eine unabdingbare Voraussetzung.

Man ging bisher davon aus, dass Argonaut-2 bereits mit Ziel-RNA-spezifischen, kleinen siRNAs assoziiert ist, noch bevor Ziel-RNA tatsächlich angetroffen und zerstört wird. Über-raschenderweise lassen sich die Messungen und Simulationen aus dieser Arbeit nur damit erklären, dass Argonuat-2 mit spezifischen siRNAs erst dann beladen wird, wenn auch die passende Ziel-RNA an diesem Beladungsprozess beteiligt ist. Mit diesen neuartigen ternären Wechselwirkungen zwischen Aronaut-2, siRNA und der Ziel-RNA, auf Basis eines „assoziativen Mechanismus“ entstehen bisher unbekannte Möglichkeiten zu therapeutischen Ausnutzung der RNA-Interferenz.

Mit der Entwicklung eines aufwendigen „in silico“-Modells (Computer-Modell) der RNA-Interferenz und seiner Validierung auf experimenteller Ebene war das Lübecker Projekt ausgesprochen fächerübergreifend ausgelegt. Die unerwarteten, bis dato nicht beschriebenen Wechselwirkungen zwischen Argonaute-2 und verschiedenen zellulären RNAs bieten den Einstieg in neuartige, therapeutische Korrekturstrategien und zeigen damit die hohe Relevanz von Grundlagenforschung für den biomedizinischen Fortschritt auf.

Publikation
Dornseifer, S., Willkomm, S., Kretschmer-Kazemi Far, R., Liebschwager, J., Beltsiou, F., Frank, K., Laufer, S.D., Martinetz, T., Sczakiel, G., Claussen, J.C. and Restle, T. (2015) RNAi revised - target mRNA-dependent enhancement of gene silencing. NAR 43(22), 10623-10632, doi: 10.1093/nar/gkv1200.