Dienstag, 06.10.2015

Forschung

Grundlegende Entzündungsmechanismen bei Autoimmunvaskulitis entschlüsselt

Wissenschaftler des Cochin-Instituts aus Paris und der Klinischen Forschergruppe 170 aus Lübeck haben eine Dysregulation des Zelltodes als eine grundlegende Ursache der chronischen Entzündung bei Patienten, die an einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) erkrankt sind, identifiziert. An der Arbeit waren auf französischer Seite Prof. Veronique Witko-Sarsat und ihr Team und auf Lübecker Seite Dr. Anja Kerstein, Dr. Antje Müller und Prof. Peter Lamprecht beteiligt. Die Ergebnisse wurden jetzt in der Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.

Bei der GPA handelt es sich um eine potentiell lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung, die durch eine chronische Entzündung im oberen und unteren Respirationstrakt und eine systemische, durch gegen das Enzym Proteinase 3 aus neutrophilen Granulozyten (einer Untergruppe von weißen Blutkörperchen) gerichtete Autoantikörper hervorgerufene Gefäßentzündung (Vaskulitis) gekennzeichnet ist. Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Bei der GPA kommt es unter dem Einfluss von genetischen Faktoren und Entzündungsreizen wie z.B. vorübergehenden Infektionen zu einer erhöhten Expression der Proteinase 3 auf der Zelloberfläche von abgestorbenen neutrophilen Granulozyten. In in vitro und in vivo Experimenten konnten die Forscher nun zeigen, dass diese vom normalen Zelltod neutrophiler Granulozyten abweichende Form des Zelltodes bei der GPA zu einer unregulierten Entzündungskaskade mit der Induktion von Entzündungsmediatoren wie Zytokinen und Chemokinen sowie der Aktivierung natürlicher und adaptiver zellvermittelter Immunmechanismen führt. Die Lübecker Wissenschaftler konnten außerdem zeigen, dass die ex vivo experimentell und in vivo im Mausmodell demonstrierten Entzündungsmechanismen im Gewebe von Patienten mit einer GPA nachweisbar sind. Damit ist es den Wissenschaftler erstmals gelungen, sowohl experimentell als auch am Patienten die sich perpetuierenden Entzündungsmechanismen aufzuzeigen, die aus der abnormen Proteinase 3 Expression auf den abgestorbenen neutrophilen Granulozyten bei der GPA resultieren. Aus dieser Arbeit ergeben sich auch neue Erkenntnisse im Hinblick auf die gezielte therapeutische Beeinflussung und Unterbrechung dieser Entzündungskaskade.

Die Lübecker Forschergruppe erforscht nun in weiteren experimentellen Arbeiten, wie die chronischen Entzündungsmechanismen zur krankheitsspezifischen immunologischen Toleranzdurchbrechung mit der Generierung von Autoantikörper bei der GPA führen, die die systemische Vaskulitis hervorrufen.

Publikation
Millet A, Martin KR, Bonnefoy F, Saas P, Mocek J, Alkan M, Terrier B, Kerstein A, Tamassia N, Satyanarayanan SK, Ariel A, Ribeil JA, Guillevin L, Cassatella MA, Mueller A, Thieblemont N, Lamprecht P, Mouthon L, Perruche S, Witko-Sarsat V. Proteinase 3 on apoptotic cells disrupts immune silencing in autoimmune vasculitis. J Clin Invest 2015;125:4107-21. doi: 10.1172/JCI78182